研讨提醒丝状真菌天然产品生物组成新机制

丝状真菌具有强壮的次级代谢产品组成才能，可以发生结构杂乱多样、具有广泛生物活性的化合物。现在，许多丝状真菌的次级代谢产品或其衍生物都已被开发成重要药物使用于临床中，包含青霉素、他汀类降血脂药物和抗真菌药物棘白菌素。探究丝状真菌次级代谢产品的生物组成机制，关于进一步发掘次级代谢产品资源和开发新式药物具有重要意义。

中国科学院青岛生物动力与进程研讨所研讨员吕雪峰带领的微生物代谢工程研讨组长时间从事丝状真菌天然产品生物组成研讨，尤其是在土曲霉工业生产衣康酸和他汀类药物方面做了很多使用导向的代谢工程研讨工作（Microb Cell Fact.2014a, 2014b；metab Eng.2017；Biotechnol J.2018；ACS Synth Biol.2019）。与此一起，该研讨组还环绕丝状真菌天然产品基因组发掘和生物组成机制展开了体系的探究性研讨，于近期在土曲霉中发现了一种杂乱、新颖的丝状真菌次级代谢产品组成及调控机制，宣布在《德国使用化学》期刊上（Angew Chem Int Ed Engl, 2020，DOI: 10.1002/anie.201915514）。

丝状真菌次级代谢产品组成进程中一般是由中心酶（聚酮合酶PKS、非核糖体多肽组成酶NRPS和萜烯环化酶TCs等）担任组成化合物骨架，然后由其他辅佐酶进一步润饰，这些酶的编码基因一般都会集坐落同一个基因簇内。该研讨组根据化合物结构剖析、转录组剖析和体内基因敲除验证，发现由坐落两个独立基因簇中的四个中心基因（1个还原型PKS、2个非还原型PKS和1个NRPS-like）一起参加担任组成一类含有6/6/6/6的稠环骨架（6/6/6/6 tetracyclic system）的新化合物azasperpyranones，这有利于添加化合物的结构杂乱性和生物活性。在此基础上，进一步经过体内基因敲除和体外酶学验证，对两个基因簇进行了功能剖析，体系解析了该类化合物的生物组成途径。一起，研讨人员还发现这两个独立的基因簇之间尽管存在空间间隔，可是存在一种由三个转录调控因子介导的多层级转录调控，这使得它们可以彼此和谐一起参加化合物的组成。

这是初次在丝状真菌中解析两个独立基因簇、四个中心基因一起组成一个次级代谢产品，也是初次发现两个独立基因簇在多层级的协同调控机制下一起效果。该发现关于研讨丝状真菌组成杂乱化合物的生物机制具有重要意义，为真菌次级代谢产品生物组成途径解析和新式天然产品基因组发掘供给了新思路。

该研讨取得国家自然科学基金、山东省自然科学基金等的支撑。

图1. 两个独立基因簇经过多层级转录调控协同组成方针天然产品

图2. 提出的生物组成途径

来历：中国科学院青岛生物动力与进程研讨所