聚集丨热休克蛋白GP96技术研究获得重大成果

原标题：聚集丨热休克蛋白GP96技能研讨取得重大成果

热休克蛋白gp96是细胞中表达丰度很高的一种分子伴侣蛋白，在多种重生蛋白折叠与受损蛋白降解、病毒与肿瘤抗原呈递和T细胞活化、损害相关的分子形式（DAMPs）介导的天然免疫、引发抗肿瘤与抗病毒T细胞免疫，以及作为宿主因子调理病毒仿制、驱动炎癌转化和肿瘤发生展开等方面均发挥重要功用，该蛋白在进化中高度保存，基因敲除鼠胚胎致死，这些都提示gp96在正常生理与病理过程中均发挥极其重要的效果。

微生物所研讨员孟颂东和课题组二十多年来一向坚持研讨gp96免疫学功用和生物学功用，在该范畴在国际上形成了自己的研讨特征和核心技能。经过临床样实质谱剖析、免疫学试验，证明gp96与来历于乙肝慢性感染的肝癌的多肽直接结合，发现gp96在乙肝病毒感染的肝癌中结合MHC I类分子限制性抗原肽，并对其结合的分子区域进行开始说明，gp96蛋白Ｎ端是结合多肽的部位，为了解gp96激活T细胞的免疫机制奠定了根底，提醒了肿瘤和病毒经过抗原呈递的免疫扩大机制，从理论上证明gp96作为通用T细胞疫苗佐剂的可行性。

针对现在疫苗佐剂和gp96免疫学功用研讨中存在的要害科学问题，体系查明gp96与抗原结合的结构根底以及与MHC分子等抗原呈递分子相互效果参加抗原呈递的分子机制；经过剖析gp96与病毒抗原、肿瘤抗原结合特性，发现一系列新式乙肝病毒和流感病毒抗原表位，发现gp96-抗原复合物经过抗原传递链将结合的抗原呈递给MHC I类分子的机制，为开发新式流感、乙肝和结核疫苗供给根据，为规划光谱性流感疫苗供给理论根底；发现安排干细胞来历的gp96经过抗原呈递活化癌胚抗原特异性T细胞，在肿瘤免疫防治中发挥及其重要的效果。一起发现gp96与Toll样受体（TLR）相互效果关于T细胞活化至关重要；研讨提示gp96或许选择性活化效应T细胞和调理性T细胞（Treg），为开发新式医治红斑狼疮、本身免疫性肝炎等本身免疫疾病供给根据。发现gp96在肿瘤细胞中由内质网向细胞膜上位移，与细胞膜上HER2、uPAR、ER-α36等多种肿瘤抗原相互效果，提醒胞膜gp96作为肝癌、乳腺癌等肿瘤新靶点。建立了高效表达与制备有免疫学活性的重组gp96蛋白的技能，经过对蛋白结构与活性中心的剖析，对其免疫学功用进行优化，并规划特异性抑制剂，具有多项核心技能和发明专利。

研讨成果在Lancet, Molecular Oncology, Cancer letters, International Journal of Cancer, Journal of Immunology, Journal of Virology, Scientific Reports等杂志宣布论文二十多篇，取得1项美国专利和9项我国发明专利授权，并请求国家发明专利10项。与之相关的2个候选药物现已展开中试出产、安全性点评等临床前研讨，估计在1-2年内展开临床试验。

上述系列研讨现已宣布在专著“Heat Shock Proteins in the Immune System”中的第七章：Roles, Mechanisms, and Opportunities of Heat Shock Protein gp96/grp94 in infections and Inflammation-Associated Malignancies. (Heat Shock Proteins in the Immune System, by Robert J Binder, Pramod K Srivastava. Springer, 2018.)

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